Ο μεταβολισμός των φαρμάκων.

Μεταβολισμός των φαρμάκων

Οι ουσίες του φυσικού περιβάλλοντος του ανθρώπου που είναι ξένες προς τον ενδιάμεσο μεταβολισμό (‘ξενοβιοτικά’) οδήγησαν στην προοδευτική ανάπτυξη πολύπλοκων ενζυμικών συστημάτων για την απομάκρυνσή τους. Σε αυτήν την κατηγορία ουσιών υπάγονται και τα φάρμακα, επειδή ακριβώς δεν ενσωματώνονται στον μεταβολισμό του κυττάρου για την παραγωγή ενέργειας.
Οι μηχανισμοί μεταβολισμού (ή βιομετατροπής) παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην απέκκριση ορισμένων φυσιολογικών ουσιών, όπως η χολερυθρίνη και οι ορμόνες.
Το ήπαρ κατέχει κεντρική θέση στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Μία ξένη ουσία μπορεί επίσης να αδρανοποιηθεί και σε άλλους ιστούς, όπως ο εντερικός βλεννογόνος, οι νεφροί, οι πνεύμονες, τα επινεφρίδια, το δέρμα, ο πλακούντας και το αίμα (λευκοκύτταρα και πλάσμα). Για φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα, σημαντικό ρόλο μπορεί να παίξουν τα ένζυμα της εντερικής χλωρίδας.
Ο μεταβολισμός των ξενοβιοτικών οδηγεί κατά κανόνα σε περισσότερο υδατοδιαλυτά παράγωγα, από την προσθήκη ιονιζόμενων ομάδων στο μόριό τους. Εξ αιτίας του γεγονότος αυτού, οι μεταβολίτες χάνουν την ικανότητα να διαχέονται παθητικά μέσα από βιολογικές μεμβράνες και απεκκρίνονται περισσότερο με ενεργητικούς μηχανισμούς μεταφοράς. Οι μεταβολίτες που προκύπτουν από τη βιομετατροπή των φαρμάκων μπορεί να είναι αδρανείς ή δραστικοί. Υπάρχει το ενδεχόμενο μία ουσία να είναι αδρανής όταν χορηγείται και να ενεργοποιείται μέσα στον οργανισμό από τα ένζυμα βιομετατροπής (‘προφάρμακο’).
ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΑΝΤΙ∆ΡΑΣΕΙΣ

Οι μεταβολικές αντιδράσεις των ξενοβιοτικών διακρίνονται σε δύο ομάδες:

1. Οξειδώσεις, αναγωγές και υδρολύσεις (μεταβολική φάση Ι)
2. Συζεύξεις ή συνθέσεις (μεταβολική φάση ΙΙ).

Το ηπατικό λείο ενδοπλασματικό δίκτυο (μικροσωμάτια) είναι το σημείο όπου επιτελούνται οι σημαντικότερες αντιδράσεις οξείδωσης και σύζευξης.
Οι αντιδράσεις της πρώτης μεταβολικής φάσης επιφέρουν μετατροπές στα μόρια των ξενοβιοτικών, ανάλογες με τη δομή τους. Υπάρχουν φάρμακα που δεν μεταβολίζονται καθόλου από αυτές τις αντιδράσεις και εισέρχονται κατ’ευθείαν στη δεύτερη μεταβολική φάση. Άλλωστε, ορισμένα φάρμακα αποβάλλονται αναλλοίωτα από τον οργανισμό.


Μεταβολική φάση Ι

1. Οξείδωση.

Η μικροσωμιακή οξείδωση απαιτεί την παρουσία NADP, οξυγόνου, καθώς και του κυτοχρώματος P-450, μίας αιμοπρωτεΐνης ενσωματωμένης στο τοίχωμα του λείου ενδοπλασματικού δικτύου. Το κυτόχρωμα P-450, τα ένζυμα και τα συνένζυμα που το περιβάλλουν, ονομάζονται συλλογικά ‘ενζυμικό σύστημα μικροσωμιακής υδροξυλίωση’. Οι αντιδράσεις που καταλύονται είναι ποικίλες και περιλαμβάνουν υδροξυλίωση αρωματικούδακτυλίου ή αλειφατικής αλυσίδας, Ν-, Ο- και S-απαλκυλίωση (δηλαδή την απομάκρυνση μεθυλικής ή αιθυλικής ομάδας από ένα άτομο αζώτου, οξυγόνου ή θείου). Με αυτές τις αντιδράσεις δημιουργείται και το αντίστοιχο αλδεϋδικό παράγωγο (φορμαλδεΰδη, ή ακεταλδεΰδη). Στην ίδια ομάδα ανήκουν επίσης ο σχηματισμός αζω-οξειδίων και άζω-υδροξυλίων, ο σχηματισμός σουλφοξειδίων, η οξειδωτική απαμίνωση και η οξειδωτική αποσουλφούρωση.
Σε πολλούς ιστούς, επιτελείται επίσης μη μικροσωμιακή οξείδωση, από την αλκοολική αφυδρογονάση ή την αλδεϋδική αφυδρογνάση που είναι κυτταροπλασματικά ένζυμα. Τα μιτοχονδριακά ένζυμα μονοαμινοξειδάση και διαμινοξειδάση μεταβολίζουν τις αμίνες αδρεναλίνη, ισταμίνη και ισοπροτερενόλη. Η ξανθινοξειδάση μετατρέπει τις πουρίνες σε ουρικό οξύ και μεταβολίζει επίσης την καφεΐνη και άλλες ξανθίνες.στις αντίστοιχες αλδεΰδες. Τέλος, η υδροξυλάση της τυροσίνης είναι σημαντικό ένζυμο στη βιοσύνθεση των αδρενεργικών μεταβιβαστών, επειδή υδροξυλιώνει την τυροσίνη προς L-β-3,4-διυδροξυ-φαινυλαλανίνη (L-dopa).

2. Αναγωγή.

∆εν αποτελεί πολύ συχνό τρόπο μεταβολισμού ξένων ουσιών. Περιλαμβάνει την νιτρο-αναγωγή, την αζω-αναγωγή και την αναγωγή με τη δράση του ενζύμου αλκοολική αφυδρογονάση.

3. Υδρόλυση.

Αφορά μόνο στα φάρμακα που περιέχουν στο μόριό τους εστερικό ή αμιδικό δεσμό. Όταν ένας εστέρας υδρολύεται από μία εστεράση, τα προϊόντα διάσπασης είναι αλκοόλη και οξύ. Όταν ένα αμίδιο διασπάται από μία αμιδάση, προκύπτουν αμίνη και οξύ. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ασπιρίνη) αποτελεί τέτοιο παράδειγμα εστέρα, και η προκαϊναμίδη παράδειγμα αμιδίου. Με υδρόλυση επίσης, ορισμένες πρωτεάσες συμμετέχουν στην ενεργοποίηση πρωτεϊνικών μορίων (π.χ. η μετατροπή της προϊνσουλίνης σε ινσουλίνη).



Μεταβολική φάση ΙΙ

Η δεύτερη μεταβολική φάση των φαρμάκων περιλαμβάνει τις αντιδράσεις εκείνες που οδηγούν στην προσθήκη κάποιου ενδογενούς υδατοδιαλυτού μορίου (συζεύξεις). Εκτός από τη φαρμακολογική αδρανοποίηση, η προσθήκη αυτή καθιστά το φάρμακο λιγότερο λιποδιαλυτό, δηλαδή επιταχύνει την απομάκρυνσή του από τον οργανισμό.
Στις αντιδράσεις σύζευξης υπάγεται η προσθήκη γλυκουρονικού οξέος, θειικού οξέος, αμινοξέων, γλουταθειόνης, ακετυλίου και μεθυλίου. Η σύζευξη γίνεται σε μόρια που περιέχουν ομάδα υδροξυλίου, καρβοξυλίου, πρωτοταγή ή δευτεροταγή αμινομάδα και σουλφυδρύλιο. Φάρμακα που περιέχουν μία ή περισσότερες από αυτές τις ομάδες μπορούν να εισέλθουν κατ’ευθείαν στη δεύτερη μεταβολική φάση, χωρίς να προηγηθεί η πρώτη.

1. Σύνδεση με γλυκουρονικό οξύ (γλυκουρονιδοποίηση).
Αποτελεί τη συχνότερη σύζευξη και γίνεται με το γλυκουρονικό οξύ (προϊόν μεταβολισμού της γλυκόζης που απαντά σε μεγάλες ποσότητες μέσα στο ηπατοκύτταρο). ∆ότης γλυκουρονικού οξέος είναι το ενεργοποιημένο μόριο ουριδινο-διφωσφορο-γλυκουρονικό οξύ (UDPGA). Η σύνδεση γίνεται στα μικροσώματα με την κατάλυση της γλυκουρονυλτρανσφεράσης, ενός ενζύμου με λιποπρωτεϊνική φύση.
Τα γλυκουρονίδια ιονίζονται σε μεγάλο βαθμό κι έτσι απομακρύνονται γρήγορα με τα ούρα. Ένα μέρος αποβάλλεται με τη χολή, αλλά λόγω της παρουσίας του ενζύμου β-γλυκουρονιδάση των εντερικών μικροβίων, η οδός αυτή είναι πιο αργή (επανείσοδος του ασύζευκτου μορίου στην εντεροηπατική κυκλοφορία).
Αν και τα γλυκουρονίδια είναι γενικώς αδρανή από φαρμακολογική άποψη, υπάρχουν και ορισμένες εξαιρέσεις, όπως π.χ,. το 6-γλυκουρονίδιο της μορφίνης.
Όλες οι άλλες συζεύξεις καταλύονται από μη μικροσωμιακά ένζυμα.

2. Ακετυλίωση.
Απαραίτητη προϋπόθεση για την ακετυλίωση είναι η ύπαρξη αμινομάδας στο μόριο της ξένης ουσίας. ∆ότης του ακετυλίου είναι το οξικό οξύ, αφού προηγουμένως ενεργοποιηθεί από το συνένζυμο Α.
Για λόγους γενετικούς, η ακετυλίωση πολλών φαρμάκων ενδέχεται να ποικίλλει μεταξύ διαφορετικών ατόμων.

3. Σύνδεση με γλουταθειόνη.
Η γλουταθειόνη λειτουργεί ως ενδογενές αδρανοποιητικό μόριο και είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την δέσμευση ξενοβιοτικών που περιέχουν αλογόνα και νιτρο-ομάδες. Με την αλληλοδιαδοχή ποικίλων αντιδράσεων, τελικώς προκύπτουν μερκαπτουρικά οξέα. Η σύνδεση με γλουταθειόνη αποτρέπει την ηπατοτοξότητα της παρακεταμόλης.

4. Σύνδεση με γλυκίνη και άλλα αμινοξέα.
Πολλά αμινοξέα μπορούν να συνδεθούν με φάρμακα, με την προϋπόθεση ότι υπάρχει στο μόριο του φαρμάκου καρβοξύλιο. Στον άνθρωπο, τα αμινοξέα που συζεύγνυνται με ξένες ουσίες είναι κυρίως η γλυκίνη και η γλουταμίνη. Αντίθετα με τις άλλες αντιδράσεις σύζευξης, η σύνθεση παραγώγων με αμινοξέα απαιτεί την ‘ενεργοποίηση’ της ξένης ουσίας, που γίνεται με το συνένζυμο Α.

5. Σύνδεση με θειικό οξύ.
∆ότης του θειικού οξέος είναι η 5-φωσφοθειική-3- φωσφαδενοσίνη (PAPS) και η αντίδραση καταλύεται από το ένζυμο θειοτρανσφεράση. Με αυτόν τον τρόπο μεταβολίζονται ορισμένα στεροειδή και αρωματικές αμίνες. Ένα μέρος από αυτά τα προϊόντα σύζευξης μπορούν να διασπασθούν από το ένζυμο σουλφατάση.

6. Μεθυλίωση.
∆ότης του μεθυλίου είναι η ενεργός μορφή της μεθειονίνης (S- αδενοσυλομεθειονίνη) και η μεταφορά γίνεται με το ένζυμο μεθυλτρανσφεράση. Η μεθυλίωση είναι σημαντική αντίδραση για τη σύνθεση αδρεναλίνης και μετανεφρίνης.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ

1. Η χημική δομή καθορίζει την πιθανότερη μεταβολική οδό, καθώς και το βαθμό αδρανοποίησης και αποβολής. Πρέπει να σημειωθεί, ότι η ίδια ουσία μπορεί να ακολουθήσει περισσότερες από μία μεταβολικές οδούς. Το ίδιο ισχύει επίσης και για τους μεταβολίτες που θα προκύψουν κατά την πορεία της βιομετατροπής.

2. Η δόση και η συχνότητα χορήγησης του φαρμάκου εμπεριέχουν τη δυνητική πρόκληση κορεσμού των μεταβολικών οδών, με τελικό αποτέλεσμα την επαγωγή των ενεχομένων ενζύμων.

3. Η οδός χορήγησης, δηλαδή το πέρασμα από τον εντερικό βλεννογόνο και το ήπαρ, που έχουν μεγάλη μεταβολική ικανότητα (φαινόμενο αρχικής διάβασης).

4. Ατομικοί παράγοντες όπως:
α. Γενετικοί (π.χ. η συγγενής έλλειψη ενός ενζύμου)
β. Ασθένειες (ηπατοπάθεια, νεφροπάθεια, ορμονικές διαταραχές)
γ. Εγκυμοσύνη (υπερπαραγωγή ενδογενών ορμονών που μεταβολίζονται στις ίδιες οδούς)
δ. Ηλικία (σε πολύ νεαρά ή πολύ ηλικιωμένα άτομα, τα ενζυμικά συστήματα ανεπαρκούν)
ε. Το γένος (σε πειραματόζωα, έχει παρατηρηθεί πως τα θηλυκά ζώα υστερούν στην αδρανοποίηση ορισμένων φαρμάκων)
στ. Εντερική χλωρίδα (που καθορίζεται, μεταξύ των άλλων, και από τις συνήθειες διατροφής).

5. Περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως:
α. Ποιότητα τροφής και γενική θρέψη του ατόμου
β. Επιβάρυνση του οργανισμού με ξένες ουσίες (φάρμακα - ναρκωτικά - περιβαλλοντικοί ρύποι) - πιθανή αντίδραση στη φάση της απορρόφησης, της κατανομής και του μεταβολισμού
γ. Προηγηθείσα αναστολή ή επαγωγή των κυριότερων ενζύμων, που προδιαθέτουν σε σοβαρές αλληλεπιδράσεις μεταξύ διαφορετικών φαρμάκων.

ΕΠΙΒΡΑ∆ΥΝΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ

Επειδή το ήπαρ παίζει σημαντικό ρόλο, τόσο στην πρωτεϊνοσύνθεση όσο και στο μεταβολισμό φαρμάκων, ανεπάρκεια αυτού του οργάνου οδηγεί κατά κανόνα σε μειωμένο μεταβολισμό των φαρμάκων. Σε ανάλογο αποτέλεσμα οδηγεί και ο υποσιτισμός, όπου όλες οι φυσιολογικές ηπατικές λειτουργίες επιβραδύνονται.
Όπως ήδη αναφέρθηκε, τα ένζυμα του μεταβολισμού των φαρμάκων είναι κυρίως λιποπρωτεΐνες ενσωματωμένες μέσα στο μεμβρανικό τοίχωμα του λείου ενδοπλασματικού δικτύου. Ουσίες που μεταβάλλουν τη ρευστότητα και γενικά τις φυσικοχημικές ιδιότητες της μικροσωμιακής μεμβράνης, μπορούν να επηρεάσουν έμμεσα το μεταβολισμό των ξένων ουσιών. Με αυτόν τον τρόπο δρα η προαδιφαίνη (SKF 525A ή β-διαιθυλαμινο-αιθυλο- διφαινυλο-προπυλοξεικό οξύ), η οποία αναστέλλει όλες σχεδόν τις αντιδράσεις που καταλύονται από τα μικροσωμιακά ένζυμα. Ένας άλλος σημαντικός αναστολέας του μεταβολισμού φαρμάκων είναι η δισουλφιράμη, που επειδή αναστέλλει την αλδεϋδική αφυδρογονάση έχει εισαχθεί στη θεραπεία των χρόνιων αλκοολικών. Η αναστολή οφείλεται στον ανταγωνισμό της δισουλφιράμης με το NAD που είναι συνένζυμο της αλδεϋδικής αφυδρογονάσης. Εκτός από αυτή την ειδική δράση, η δισουλφιράμη επηρεάζει και τα
μικροσωμιακά ένζυμα, επειδή μεταβάλλει τις φυσικοχημικές ιδιότητες των μεμβρανών του ενδοπλασματικού δικτύου. Άλλες ουσίες με γνωστή ανασταλτική επίδραση στα ηπατικά ενζυμικά συστήματα του ανθρώπου που μεταβολίζουν ξενοβιοτικά είναι η αλλοπουρινόλη, η ισονιαζίδη, η σιμετιδίνη και η χλωραμφαινικόλη.

ΕΠΙΤΑΧΥΝΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Αρκετά ξενοβιοτικά προκαλούν αύξηση της μικροσωμιακής ενζυμικής δραστικότητας.. Το φαινόμενο αυτό έχει μελετηθεί κυρίως στο ήπαρ, αλλά υπάρχουν πολλές ενδείξεις ότι συμβαίνει και σε εξωηπατικούς ιστούς που διαθέτουν τα ανάλογα ένζυμα. Ουσίες που προκαλούν αύξηση των μικροσωμιακών ενζύμων μπορεί να είναι φάρμακα, εντομοκτόνα, προσθετικά των τροφίμων, καλλυντικά, καρκινογόνα ή άλλες τοξικές ουσίες του περιβάλλοντος. Κοινή ιδιότητα αυτών των χημικών ενώσεων είναι η μεγάλη λιποδιαλυτότητα.
Η αύξηση της ενζυμικής δραστικότητας οφείλεται σε ‘de novo’ σύνθεση των αντιστοίχων ενζύμων, δηλαδή είναι γνήσια επαγωγή. Αν και ο κατάλογος των επαγωγέων είναι ατελείωτος, οι ερευνητές έχουν ασχοληθεί περισσότερο με τη φαινοβαρβιτάλη και το βενζοπυρένιο.
Ο χρόνος που περνάει από την χορήγηση του επαγωγέα μέχρι την εμφάνιση αυξημένων επιπέδων ενζύμων, ανταποκρίνεται στις χρονικές απαιτήσεις για την έναρξη σύνθεσης νέων πρωτεϊνικών μορίων (2-3 hr). Εκτός από τη φαινοβαρβιτάλη, άλλα φάρμακα με γνωστές επαγωγικές ιδιότητες για τον άνθρωπο είναι η φαινυτοΐνη, η σπειρονολακτόνη, η γκριζεοφουλβίνη, η ριφαμπικίνη και η χλωροκυκλιζίνη.
Ο ακριβής μηχανισμός της επαγωγής δεν είναι γνωστός. Όταν η χορήγηση τουεπαγωγέα διακοπεί, τα επίπεδα των ενζύμων επιστρέφουν στις φυσιολογικές τους τιμές, περίπου μετά από 3-4 24ωρα.



Με τιμή.
Κριαράς Νικόλαος.
Διαιτολόγος-Διατροφολόγος.